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新小分子药物或可治疗脑卒中病

  新的小分子药物或治疗中风

  自然医学最近发表了南京医科大学药学院朱东亚教授的题为“通过破坏nNOS与PSD95相互作用nNOS与PSD-95之间的缺血性相互作用治疗脑缺血”的研究。该研究确定了一种新药中风的目标,并调查了一种有效的小分子药物,并避免了副作用。该杂志邀请该领域的科学家参与评论,ZL-006小分子的问世为中风等神经系统疾病的治疗带来了新的曙光。众所周知,脑卒中死亡率高,发病率高常见病,多发病,严重危害人类的生命和健康。由于脑组织结构复杂,复杂,特别敏感,脆弱对缺氧缺血性损伤,目前治疗的确切临床治疗相对较少。根据国际研究结果,脑卒中病理现象的发生可能与细胞质神经元型一氧化氮合酶(nNOS)和细胞膜(PSD95)对N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)介导的激活神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase,nNOS)是神经元兴奋性毒性发生的关键事件,围绕两个靶分子开发了一些药物,但由于NMDAR和nNOS具有非常重要的生理功能,直接干预往往会造成严重的副作用。朱东东教授团队开始思考:如果这个组合被封锁,神经元可以免受损害吗?这个假设在一系列复杂的动物和细胞实验之后得到验证。药物作用的机理听起来很简单,但并不总是容易实现。从蛋白质结合的角度研究抗中风药物是非常困难的,世界上很少有先例。这是朱东亚大胆尝试发现nNOS与突触后密度蛋白PSD95的缺血诱导偶联是脑缺血损伤的关键分子机制,其在神经元中过度表达nNOS N-端结构域(nNOS-N1-133)阻断这种偶联可以有效地预防脑缺血。在分析nNOS与PSD95相互作用的化学和分子机制的基础上,研究组设计了一百多种化合物,最终筛选出了化合物ZL006 - 1具有较好的药理活性在化合物另一端的亲水疏水性小分子的末端。动物和细胞实验表明,该化合物确实可以阻断这两种蛋白质的“结合”,并已在多种中风模型中显示其功效。更重要的是,实验表明,该药不仅具有较好的脑缺血保护作用,而且避免了NMDAR或nNOS的直接干预,学习记忆障碍等副作用不会导致动物等异常行为,其他药物对受体有副作用。朱东东教授说:“过去我们习惯于”药到药“的研究,药学人对医学知识不够,而研究药物的人对药物知之甚少,这是药物研究的难点。我们的研究主要集中在外观的同时,注意探讨潜在的机制,从源头上预防病变的发生,而不是片面强调利用已有的指标,这将是人类发展的新药概念“这项研究的成果并不一定直接提供给临床医生,而在于提出可以由国内外同行开发概念来开发更好的药物,为中风患者带来益处。可以预测,本研究的结果对脑缺血损伤和抗中风药物研究的分子发病机制有重要影响。本研究由国家自然科学基金,江苏省教育厅,科技部和教育部博士点基金项目资助。 (来源:南京医科大学药学院)

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